Мабтера

Мабтера Действующее вещество: Ритуксимаб* (Rituximab*)Состав и форма выпуска: Концентрат для приготовления раствора для инфузий 1 мл ритуксимаб 10 мг вспомогательные вещества: натрия цитрата дигидрат; полисорбат 80; натрия хлорид; кислота хлористоводородная или натрия гидроксид; вода для инъекций   во флаконах 10 (100 мг) или 50 (500 мг) мл; в коробке 2 или 1 флакон. Показания: Неходжкинская лимфома: рецидивирующая или химиоустойчивая В-клеточная, CD20-положительная неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная; фолликулярная лимфома III–IV стадии в комбинации с химиотерапией по схеме CVP у ранее нелеченных пациентов; фолликулярная лимфома (в качестве поддерживающей терапии после ответа на индукционную терапию); CD20-положительная диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома, в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР. Ревматоидный артрит: (активная форма) у взрослых в комбинации с метотрексатом при непереносимости или неадекватном ответе на текущие режимы терапии, включающие один или более ингибиторов фактора некроза опухолей (ФНО-α). Безопасность и эффективность у детей не установлены. Противопоказания: Гиперчувствительность к ритуксимабу, любому компоненту препарата или к белкам мыши. С осторожностью: при дыхательной недостаточности в анамнезе или опухолевой инфильтрации легких; числе циркулирующих злокачественных клеток >25 тыс./мкл или высокой опухолевой нагрузке (хронический лимфолейкоз или лимфома из клеток мантийной зоны); нейтропении (менее 1,5 тыс. клеток/мкл), тромбоцитопении (менее 75 тыс./мкл).Применение при беременности и кормлении грудью: Действие ритуксимаба у беременных женщин не изучалось. Повреждающее действие Мабтеры® на плод и ее влияние на способность к деторождению неизвестно. Учитывая, что иммуноглобулины класса IgG проникают через плацентарный барьер, ритуксимаб может вызвать истощение пула В-клеток у плода. Мабтеру® не следует назначать беременным женщинам, если только возможные преимущества терапии не превышают потенциальный риск. В период лечения и в течение 12 мес после окончания лечения Мабтерой® женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции. Неизвестно, выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком. Учитывая, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, выделяются с грудным молоком, Мабтеру® не следует применять в период лактации. Побочные действия: Инфузионные реакции: озноб, слабость, одышка, диспепсия, тошнота, сыпь, приливы, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, лихорадка, зуд, крапивница, раздражение глотки, ринит, тахикардия, рвота, боли, признаки синдрома лизиса опухоли. В отдельных случаях во время проведения схемы R-СНОР — инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий и отек легких. Инфекции: инфекции дыхательных путей, наиболее часто — назофарингит, синусит; бронхит, пневмония, суперинфекции легких, инфекции мочевыводящих путей, сепсис, опоясывающий герпес, септический шок, инфекция имплантатов, стафилококковая септицемия, очень редко — реактивация вирусного гепатита В. Со стороны системы крови и лимфатической системы: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, фебрильная нейтропения. У менее 1% больных — лимфоаденопатия, нарушение свертываемости крови. Очень редко — панцитопения (через 4 нед и более после последнего введения ритуксимаба), преходящее повышение уровня IgM у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема, с последующим возвращением к его исходному значению через 4 мес; транзиторная парциальная апластическая анемия, гемолитическая анемия. Со стороны органов дыхания: ринит, слизистые выделения из носа, бронхоспазм, кашель или усиление кашля, респираторное заболевание, одышка, острая дыхательная недостаточность, легочные инфильтраты. У менее 1% больных — гипоксия, нарушение функции легких, облитерирующий бронхиолит, астма. Со стороны организма в целом, реакции в месте введения: раздражение глотки, ангионевротический отек, боли в спине, боли в грудной клетке, боли в области шеи, боли в очагах опухоли, гриппоподобный синдром, периферические отеки, мукозит, обморок, снижение веса, полиорганная недостаточность, синдром быстрого лизиса опухоли, очень редко — сывороточная болезнь. У менее 1% больных — увеличение живота, боли в месте инъекции, анафилактические реакции. Со стороны ЖКТ: диспепсия, тошнота, рвота, диарея, отсутствие аппетита, дисфагия, стоматит, запор, боли в животе. Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, ортостатическая гипотензия, тахикардия, брадикардия, аритмия (включая желудочковую и наджелудочковую тахикардию, мерцание предсердий), нестабильная стенокардия, вазодилатация, венозный тромбоз, в т.ч. тромбоз глубоких вен конечностей, сердечная недостаточность, снижение фракции выброса, отек легких, инфаркт миокарда; очень редко — васкулит, преимущественно кожный (лейкоцитокластический), ишемическое нарушение мозгового кровообращения. Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, парестезии, гипэстезии, мигрень, очень редко — невропатия черепно-мозговых нервов, в сочетании с периферической невропатией или без нее (выраженное снижение остроты зрения, слуха, поражение других органов чувств, паралич лицевого нерва) в различные периоды терапии — вплоть до нескольких месяцев после завершения курса лечения Мабтерой®. Со стороны психической сферы: спутанность сознания. У менее 1% — нервозность, депрессия, чувство тревоги, извращение вкуса. Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия, артралгия, мышечный гипертонус, мышечные спазмы, остеоартрит. Со стороны эндокринной системы: гипергликемия, декомпенсация сахарного диабета. Со стороны кожи и ее придатков: зуд, сыпь, крапивница, повышенное потоотделение ночью, потливость, алопеция; очень редко  — тяжелые буллезные реакции, токсический эпидермальный некролиз с летальным исходом. Со стороны органов чувств: нарушения слезоотделения, конъюнктивит, боль и шум в ушах. Со стороны лабораторных показателей: повышение активности ЛДГ, гипокальциемия, гиперхолестеринемия, гипергликемия, бактериемия. Монотерапия Мабтерой® Инфузионные реакции. Чаще развиваются при первых инфузиях. Частота инфузионных реакций снижается с 77% (из них 7% — 3 и 4 степени тяжести) при 1-й инфузии до 30% (2% — 3 и 4 степени тяжести) при 4-й и до 14% (отсутствие реакций 3 и 4 степени тяжести) при 8-й инфузии. Инфекции. Мабтера® вызывает истощение пула В-клеток у 70–80% больных и снижение концентрации иммуноглобулинов в сыворотке у небольшого числа пациентов. Инфекционные осложнения (все, независимо от причины) развиваются у 30,3% пациентов: у 18,8% — бактериальные инфекции, у 10,4% — вирусные инфекции, 1,4% — грибковые инфекции, у 5,9% — инфекции без уточненной этиологии (у одного пациента могли быть различные инфекции). Тяжелые инфекции (3 и 4 степени тяжести), включая сепсис, отмечены у 3,9% пациентов: во время терапии (1,4%) и у пациентов во время наблюдения без лечения (2,5%). Со стороны системы крови: тяжелая тромбоцитопения (3 и 4 степень тяжести) отмечена у 1,7% больных, тяжелая нейтропения — у 4,2% больных и тяжелая анемия (3 и 4 степень тяжести) — у 1,1% больных. Сообщалось также о единичном случае транзиторной апластической анемии и двух случаях гемолитической анемии. Со стороны сердечно-сосудистой системы: побочные эффекты отмечены в 18,8% случаев. Наиболее часто встречаются артериальная гипо- и гипертензия. Мабтера® в комбинации с химиотерапией по схеме СVP (R-CVP) Инфузионные реакции 3 и 4 степени тяжести (9%): озноб, слабость, одышка, диспепсия, тошнота, сыпь, приливы. Инфекции (33% во время лечения и спустя 28 дней после окончания терапии, по сравнению с 32% пациентов, получавших только CVP): инфекции верхних дыхательных путей (12,4%), наиболее часто — назофарингит, серьезные инфекции (4,3%), угрожающие жизни инфекции не зарегистрированы. Со стороны системы крови: нейтропения 3-й и 4-й степени тяжести (24%), нейтропения 4-й степени тяжести (3,1%). Более высокая частота нейтропении в группе R-CVP не приводит к увеличению частоты инфекций. Анемия — у 0,6% пациентов в группе R-CVP и у 1,9% пациентов, получавших CVP, тромбоцитопения — у 1,2% в группе R-CVP и отсутствовала у пациентов, получавших CVP. Общая частота сердечно-сосудистых нарушений была сходной у больных, получавших CVP (5%) и R-CVP (4%). Мабтера® в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР (R-CHOP) Инфузионные реакции. Инфузионные реакции 3-й и 4-й степени тяжести во время инфузии или в течение 24 ч после инфузии Мабтеры® отмечались во время первого цикла R-СНОР у 9% больных. К 8-му циклу R-СНОР частота инфузионных реакций уменьшилась до менее 1%. Инфекции. Доля больных с инфекциями 2–4 степени тяжести и/или фебрильной нейтропенией в группе R-СНОР составила 55,4%, а в группе СНОР — 51,5%. Случаи фебрильной нейтропении без сопутствующей документированной инфекции в ходе терапии отмечены у 20,8% пациентов, получавших R-СНОР, и у 15,3% пациентов, получавших СНОР. Суммарная частота инфекций 2–4 степени тяжести в группе R-СНОР составила 45,5%, в группе СНОР — 42,3%, при этом не отмечено разницы в заболеваемости системными бактериальными и грибковыми инфекциями. Частота грибковых инфекций 2–4 степени тяжести в группе R-СНОР была выше, чем в группе СНОР (4,5 и 2,6% соответственно); эта разница была обусловлена более высокой частотой локальных кандидозов в ходе терапии. Частота герпетической инфекции 2–4 степени тяжести, в т.ч. с поражением глаз, была выше в группе R-СНОР (4,5%), чем в группе СНОР (1,5%), в 7 из 9 случаев, отмечавшихся в группе R-СНОР, данное заболевание возникло на этапе терапии. Система крови. После каждого цикла лейкопения (88 против 79%) и нейтропения (97 против 88%) 3-й и 4-й степени тяжести отмечались чаще в группе R-СНОР, чем в группе СНОР, соответственно. Разницы в частоте анемии 3-й и 4-й степени тяжести в двух группах не было (19% — в группе СНОР и 14% — в группе R-СНОР); отсутствовала разница и в частоте тромбоцитопении (15% — в группе СНОР и 16% — в группе R-СНОР). Время до разрешения всех гематологических нарушений в двух терапевтических группах было сопоставимым. Сердечно-сосудистая система. Частота нарушений сердечного ритма 3-й и 4-й степени тяжести, главным образом суправентрикулярных аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R-СНОР была выше (6,9%) чем в группе СНОР (1,5%). Все аритмии развивались либо в связи с инфузией Мабтеры®, либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или сопутствующие заболевания дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группы R-СНОР и СНОР не различались между собой по частоте других кардиологических нежелательных явлений 3-й и 4-й степени тяжести, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ишемической болезни сердца. Нервная система. В ходе первого цикла терапии у 4 больных (2%) из группы R-СНОР c сердечно-сосудистыми факторами риска развились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения, в отличие от 1,5% у пациентов в группе CHOP в период наблюдения без лечения. Разница между группами в частоте других тромбоэмболий отсутствовала. Мабтера® при терапии ревматоидного артрита Инфекции. Вероятность инфекций при терапии Мабтерой® составила 0,9 пациентов в год, доля тяжелых инфекций, некоторые из которых были фатальными, не превышала 0,05 пациентов в год. Злокачественные заболевания. Частота злокачественных заболеваний после назначения Мабтеры® составляет 1,5 на 100 пациентов в год и не превышает показатели в популяции. Особые категории больных Высокая опухолевая нагрузка (диаметр одиночных очагов — более 10 см). Повышена частота побочных реакций 3-й и 4-й степени тяжести. Пожилой возраст (старше 65 лет): частота и степень тяжести всех побочных эффектов и побочных эффектов 3-й и 4-й степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов. Повторная терапия: частота и степень тяжести всех побочных эффектов не отличается от таковых при проведении первоначальной терапии. Взаимодействие: прочитатьПередозировка: Случаи передозировки у человека не наблюдались. Разовые дозы ритуксимаба выше 1000 мг не изучались. ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА ПРИ РАЗЛИЧНЫХ НОЗОЛОГИЯХ И СХЕМАХ ЛЕЧЕНИЯ. Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная Монотерапия Первоначальная терапия — 4 нед У больных с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной, получавших Мабтеру® в дозе 375 мг/м2 в виде 4 в/в инфузий 1 раз в неделю суммарная частота ремиссии составила 48%, полной ремиссии — 6%, частичной ремиссии  — 42%. Медиана времени до прогрессирования заболевания — 13 мес. Суммарная частота ремиссии у пациентов с гистологическими подтипами опухоли В, С и D (классификация IWF) была выше, чем с подтипом А (58 и 12% соответственно); у больных с диаметром наибольшего опухолевого очага менее 5 см — выше, чем при диаметре очага более 7 см (53 и 38%) и у больных с химиочувствительным рецидивом — выше, чем с химиоустойчивым (продолжительность ремиссии — менее 3 мес) — 53 и 36% соответственно. Суммарная частота ремиссии у пациентов после аутологичной пересадки костного мозга — 78% (по сравнению с 43% у пациентов без пересадки костного мозга). Частота ответа на терапию Мабтерой® не коррелирует с возрастом, полом, степенью злокачественности, массивным поражением, локализацией поражений и уровнем ЛДГ. Но получена статистически значимая корреляция между частотой ответа и поражением костного мозга: 40% пациентов с поражением костного мозга отвечали на терапию по сравнению с 59% пациентов без вовлечения костного мозга (р=0,0186). Первоначальная терапия — 8 нед У пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной общий ответ равен 57%, медиана времени до прогрессирования заболевания при ответе на терапию составляет 19,4 мес (диапазон — 5,3–38,9 мес). Первоначальная терапия при заболевании с массивным поражением — 4 нед У пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной с массивным поражением (диаметр опухолевого очага ≥10 см) общий ответ составляет 36% и медиана времени до прогрессирования заболевания у ответивших пациентов — 9,6 мес (диапазон — 4,5–26,8 мес). Повторная терапия — 4 нед Частота ремиссии у повторно леченных больных сопоставима с таковой при первом курсе терапии. У пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной с объективным ответом на предшествующее лечение Мабтерой® при ее повторном назначении общий ответ на лечение достигал 38%, медиана времени до прогрессирования заболевания у ответивших — 17,8 мес. Комбинация с CVP (R-CVP) При назначении комбинированной терапии R-CVP (Мабтера® — 375 мг/м2 — в 1-й день каждого цикла, циклофосфамид — 750 мг/м2, винкристин — 1,4 мг/м2 до 2 мг/сут в первый день цикла и преднизолон — 40 мг/м2/сут, в дни с 1-го по 5-й; каждые 3 нед, всего — 8 циклов) главный критерий эффективности — риск неудачи терапии снизился на 67% и время до неудачи терапии увеличилось с 6,7 мес до 25,9 мес (р<0,0001). Частота ответа (полный ответ, неподтвержденный полный ответ, частичный ответ) в группе R-CVP составила: 80,9% по сравнению с 57,2% (р<0,0001). Через 18 мес после начала терапии медиана продолжительности ответа на лечение не была достигнута в группе R-CVP и составила 9,8 мес в группе CVP (р<0,0001). Риск рецидива заболевания снизился на 70% при назначении R-CVP (р<0,0001). Частота выживания без событий через 12 мес терапии составила 69% в группе R-CVP, по сравнению с 32% в группе CVP. Мабтера® увеличивает время до назначения новой терапии или смерти, время до прогрессирования заболевания с 14,5 до 27 мес (р<0,0001). Через 12 мес у 81% пациентов, получавших Мабтеру®, не отмечено рецидива заболевания, по сравнению с 58% у пациентов, получавших только CVP. Преимущества комбинации Мабтеры® с CVP наблюдались у всех больных, независимо от возраста, количества экстранодальных поражений, вовлечения костного мозга, повышения уровня ЛДГ, β2-микроглобулина, наличия В-симптомов, массивности поражения, количества узлов, гемоглобина, значений международного прогностического индекса (IPI) и индекса FLIPI у больных с фолликулярной лимфомой. Поддерживающая терапия У пациентов с рецидивирующей или резистентной к терапии фолликулярной неходжкинской лимфомой после индукционной терапии R-CHOP или CHOP поддерживающая терапия Мабтерой® значительно и статистически значимо увеличивает выживаемость без прогрессирования заболевания до 42,2 мес по сравнению с 14,3 мес у пациентов, не получавших поддерживающую терапию, снижает риск прогрессирования заболевания или смерти на 61%. Ожидаемый уровень выживания без прогрессирования через 12 мес в группе поддерживающей терапии составил 78% по сравнению с 57% в контрольной группе, не получавшей поддерживающую терапию Мабтерой®. Поддерживающая терапия Мабтерой® снижает риск смерти на 56%, а также время до назначения новой схемы терапии (38,8 по сравнению с 20,1 мес) и риск назначения новой схемы терапии на 50%. У пациентов с полным или неподтвержденным полным ответом назначение Мабтеры® в качестве поддерживающей терапии значительно увеличивает выживаемость без признаков заболевания с 16,5 до 53,7 мес и снижает риск рецидива на 67%. Преимущества поддерживающей терапии Мабтерой® получены для всех подгрупп пациентов независимо от типа индукционной терапии (CHOP или R-CHOP), ответа на индукционную терапию (полный или частичный ответ), а также независимо от возраста, пола, стадии заболевания, значений IPI) FLIPI, В-симптомов, вовлечения костного мозга, количества пораженых лимфоузлов и экстранодальных очагов, числа предшествующих режимов терапии, лучшего ответа на терапию, уровня ЛДГ, гемоглобина и β2-микроглобулина, за исключением подгруппы пациентов с массивным поражением. Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома Применение схемы R-СНОР (Мабтера® — 375 мг/м2 — в 1-й день цикла в комбинации с CHOP: циклофосфамид — 750 мг/м2, доксорубицин — 50 мг/м2, винкристин — 1,4 мг/м2 максимально до 1 мг — в 1-й день цикла и преднизолон 40 мг/м2/сут в дни 1-го по 5-й, каждые 3 нед, всего — 8 циклов) у нелеченных пациентов пожилого и старческого возраста (от 60 до 80 лет) приводит к статистически достоверному увеличению "бессобытийной" выживаемости с 13 до 35 мес, по сравнению с использованием только схемы СНОР (р=0,0001) (к "событиям" относят летальные исходы, рецидивы или прогрессирование лимфомы, а также назначение новой схемы терапии). Применение схемы R-СНОР снижает риск указанных событий на 41%. Медиана продолжительности наблюдения составила 31 мес. Общая выживаемость в группе R-СНОР достоверно увеличилась до 68,2% по сравнению с 57,4% в группе СНОР , при этом риск летального исхода снизился на 33% (р=0,0094). Терапия по схеме R-СНОР также превосходила схему СНОР по частоте полной ремиссии к концу курса лечения (76,2 и 62,4% соответственно; р=0,0028). Риск прогрессирования заболевания в группе R-CHOP снижался на 46%, а риск рецидива — на 51%. Преимущества схемы R-СНОР не зависят от пола, возраста, значения международного прогностического индекса с поправкой на возраст, ECOG, β2-микроглобулина, ЛДГ, альбумина, В-симптомов, массивности поражения, вовлечения в процесс костного мозга и экстранодального поражения. Ревматоидный артрит Ритуксимаб в комбинации с метотрексатом существенно снижает активность заболевания. Клинический эффект — не менее 20% по критериям Американской коллегии ревматологов (АКР-20), по сравнению с монотерапией метотрексатом отмечен у большинства больных, независимо от титра ревматоидного фактора, возраста, пола, площади поверхности тела, расы, предшествующей терапии и активности заболевания. Клинически и статистически значимое улучшение при терапии Мабтерой® отмечено в отношении всех критериев АКР: числа отекших и болезненных суставов, болевого индекса, С-реактивного белка, ревматоидного фактора, наряду с улучшением общей оценки эффективности лечения по мнению врача и пациента, оценки интенсивности боли по мнению пациента, индекса степени потери трудоспособности. Ритуксимаб существено снижает индекс активности заболевания DAS28. Хороший и умеренный ответ по критериям EULAR был достигнут у значительно бóльшего числа пациентов при назначении Мабтеры® с метотрексатом, по сравнению с монотерапией метотрексатом. Пациенты, получившие терапию препаратом Мабтера®, отмечали значительное улучшение индекса нетрудоспособности (по опроснику оценки здоровья  HAQ-DI), уменьшения слабости (FACIT-F) и улучшение как физических, так и психических показателей по опроснику SF-36. При назначении ритуксимаба отмечается значительное снижение концентрации ревматоидного фактора (диапазон — 45–64%). Концентрация иммуноглобулинов, количества лимфоцитов, лейкоцитов оставалась в пределах нормальных значений, за исключением преходящего снижения количества лейкоцитов в течение первых четырех недель от начала терапии. Как при монотерапии Мабтерой®, так и в комбинация с метотрексатом отмечено значительное снижение маркеров воспаления (ИЛ-6, С-РБ, белок амилоид сыворотки типа А, протеин S100 изотипы А8 и А9). Частота ответа на терапию Мабтерой® у повторно леченных больных сопоставима с таковой при первом курсе терапии. Способ применения и дозы: прочитатьОсобые указания: прочитатьТорговые названия препаратов с действующим веществом Ритуксимаб* (Rituximab*)Мабтера®